司美格魯肽注射液

諾和泰司美格魯肽注射液
諾和諾德公司新型長效GLP-1類似物

司美格魯肽注射液（諾和泰）是諾和諾德公司一款新型長效胰高糖素樣肽-1 (GLP-1)，用于在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物血糖不達標(biāo)的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險。

藥品名稱：司美格魯肽注射液
外文名：Semaglutide Injection
別名：諾和泰 (Ozempic)
主要適用癥：接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物血糖不達標(biāo)的成人2型糖尿病；降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件風(fēng)險。
簡介

司美格魯肽以天然人GLP-1分子為基礎(chǔ)，通過替換第8位（丙氨酸一>a-氨基丁酸）和第34位氨基酸（賴氨酸一，精氨酸），同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈。經(jīng)過對人GLP-1分子的改造，司美格魯肽實現(xiàn)了可抵抗二肽基肽酶4 (DPP-4）降
解、與白蛋白緊密結(jié)合，體內(nèi)半衰期顯著延長，實現(xiàn)每周給藥1次，同時保留了高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性 ，具有較好的安全性。

司美格魯肽與天然人GLP-1氨基酸序列具有94%同源性

2017年12月，美國食品與藥物管理局(FDA）批準(zhǔn)司美格魯肽注射液上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制 。

不良事件風(fēng)險。

成分

化學(xué)名稱：Nε²⁶【(S)-（22，40-二羧酸-10，19，24-三氧代-3，6，12，15-四氧雜-9，18， 23-三氮雜四十烷-1-?；?J(Aib⁸Arg³⁴1GLP-1- （7-37）肽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)結(jié)構(gòu)式

分子式：C₁₈₇H₂₉₁N₄₅0₅₉

性狀

適應(yīng)癥

適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件 （心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險。

規(guī)格
本品規(guī)格有：
1.34mg/ml，1.5ml（預(yù)填充注射筆）
1.34mg/ml，3ml（預(yù)填充注射筆）

用法用量
用法
本品應(yīng)每周注射一次，可在一天中任意時間注射，無需根據(jù)進餐時間給藥。
本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或上臂。改變注射部位時無需進行劑量調(diào)整。本品不可靜脈或肌肉注射。
如有必要，可以改變每周給藥的日期，只要兩劑間隔至少2天（>48小時）即可。在選擇新的給藥時間后，應(yīng)繼續(xù)每周給藥一次。
有關(guān)給藥的更多信息見使用和其他操作的特別注意事項。
用量
司美格魯肽的起始劑量為0.25mg每周一次。4周后，應(yīng)增至0.5mg每周一次。在以0.5mg每周一次治療至少4周后，劑量可增至1mg每周一次，以便進一步改善血糖控制水平。本品0.25mg并非維持劑量。不推薦每周劑量超過1mg。
當(dāng)司美格魯肽用于聯(lián)合已有的二甲雙胍治療時，可維持當(dāng)前二甲雙胍劑量不變。
當(dāng)本品用于聯(lián)合已有的磺脲類藥物治療時，應(yīng)考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險（見【不良反應(yīng)】和【注意事項】）。
無需為調(diào)整本品劑量而進行自我血糖監(jiān)測。但是，當(dāng)開始使用本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療時，則可能需要自我監(jiān)測血糖，以調(diào)整磺脲類藥物的劑量，從而降低低血糖的風(fēng)險。

遺漏用藥

如發(fā)生遺漏用藥，應(yīng)在遺漏用藥后5天內(nèi)盡快給藥。如遺漏用藥已超過5天，則應(yīng)略過遺漏的劑量，在正常的計劃用藥日接受下一次用藥。在每種情況下，患者均應(yīng)恢復(fù)每周一次的規(guī)律給藥計劃。

不良反應(yīng)
安全性特征總結(jié)
在8項IIIa期試驗中，共有4792例患者暴露于司美格魯肽。臨床試驗最常報告的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心（十分常見）、腹瀉（十分常見）和嘔吐（常見）。通常，這些反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度或中度且持續(xù)時間較短。
2年心血管結(jié)局和安全性試驗
在心血管高危人群中，不良反應(yīng)特征與其他IIIa期試驗觀察到的不良反應(yīng)相似（詳見【臨床試驗】）。

部分不良反應(yīng)描述
低血糖：本品單藥治療時，并未觀察到嚴(yán)重低血糖事件。
胃腸道不良反應(yīng)：本品治療過程中觀察到胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉，大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，且持續(xù)時間短。
急性胰腺炎：在IIIa期試驗中，經(jīng)裁定確認的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽組和對照組分別為0.3%和0.2%。在為期2年的心血管結(jié)局試驗中，經(jīng)裁定確認的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽組和安慰劑組分別為0.5%和0.6%。
糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥：血糖控制的迅速改善與糖尿病視網(wǎng)膜病變一過性加重相關(guān)。
注射部位反應(yīng)：已報告注射部位反應(yīng)（如注射部位皮疹、紅斑），這些反應(yīng)通常為輕度。
免疫原性：基線后任何時間點抗司美格魯肽抗體檢測陽性的患者比例很低（1-2%），且試驗結(jié)束時沒有患者產(chǎn)生抗司美格魯肽中和抗體或具有內(nèi)源性GLP-1中和效應(yīng)的抗司美格魯肽抗體。
心率升高：在IIIa期試驗接受本品治療的受試者中，觀察到平均每分鐘心跳增加1到6次。
疑似不良反應(yīng)的報告：藥品批準(zhǔn)上市后報告疑似不良反應(yīng)十分重要，以便對藥品的受益/風(fēng)險平衡進行持續(xù)監(jiān)測。醫(yī)療專業(yè)人士應(yīng)通過國家相關(guān)報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應(yīng)。

禁忌
對本品活性成份或本品中任何輔料過敏者。
甲狀腺髓樣癌（MTC）個人既往病史或家族病史，或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN 2）（見【注意事項】）。

注意事項
本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素的替代品。
尚無本品在紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級IV級的充血性心力衰竭患者中的使用經(jīng)驗，因此不推薦此類患者使用本品。
胃腸道反應(yīng)：使用GLP-1受體激動劑可能與胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)。
急性胰腺炎：曾有使用GLP-1受體激動劑后發(fā)生急性胰腺炎的情況。如果懷疑胰腺炎，應(yīng)停用本品；如確診為胰腺炎，不應(yīng)再使用本品進行治療。有胰腺炎病史的患者應(yīng)慎用本品。
低血糖：接受本品聯(lián)合磺脲類藥物或胰島素治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險可能會增高。開始本品治療后，可以通過減少磺脲類藥物或胰島素的劑量來降低低血糖風(fēng)險。

糖尿病視網(wǎng)膜病變：在接受胰島素和司美格魯肽治療并伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中，觀察到發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險增加。已有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在接受胰島素治療的基礎(chǔ)上加用本品時應(yīng)慎重[2]。

甲狀腺C細胞腫瘤風(fēng)險：目前尚不清楚司美格魯肽是否會引起人類甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）。本品禁用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者，或MEN 2患者。應(yīng)告知患者使用本品可能的MTC風(fēng)險，以及甲狀腺腫瘤的癥狀（例如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶啞）。
急性腎損害：在使用GLP-1受體激動劑治療的患者中，已有關(guān)于急性腎損害和慢性腎衰竭加重的上市后報告，這些病例有時可能需要血液透析。這些事件中有些發(fā)生在沒有已知的基礎(chǔ)腎病的患者中。大多數(shù)報告的事件發(fā)生在既往出現(xiàn)過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。對于報告重度胃腸道不良反應(yīng)的患者，應(yīng)在開始使用本品或進行劑量遞增時監(jiān)測其腎功能。
過敏反應(yīng)：使用GLP-1受體激動劑曾有報告嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫）。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品；立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并監(jiān)測患者直至體征和癥狀消退。切勿用于既往對本品過敏的患者（見【禁忌】）。
其他GLP-1受體激動劑有引起速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫的報告。既往曾對另一種GLP-1受體激動劑有血管性水腫或速發(fā)過敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因為尚不明確此類患者接受本品治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)。
鈉含量：本品每劑含鈉小于1mmol（23mg），即基本上“無鈉”。
對駕駛和機械操作能力的影響：司美格魯肽對駕駛車輛或使用機器的能力沒有影響或影響很小可以忽略不計。當(dāng)與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用時，應(yīng)建議患者在駕駛和使用機器時采取預(yù)防措施，避免發(fā)生低血糖（見【注意事項】）。
使用和其他操作的特別注意事項：
注射筆僅供一人使用。
本品僅在無色或幾乎無色澄明時才可使用。
本品不得在冷凍后使用。
本品應(yīng)使用長度不超過8mm的針頭給藥。本注射筆應(yīng)與一次性的諾和針配合使用。
本品不包含針頭。

特殊人群
性別、人種和種族
性別、人種（白人、黑人或非裔美國人、亞洲人）和種族（西班牙裔或拉美裔、非西班牙裔或拉美裔）對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響。
體重
體重對司美格魯肽的暴露量有影響。體重越重，暴露量越低。在40-198kg體重范圍內(nèi)，0.5mg和1mg的司美格魯肽給藥可提供充分的全身暴露。
腎損害
腎損害對司美格魯肽的藥代動力學(xué)并無具有臨床意義的影響。在腎功能正常受試者和不同程度腎損害的患者（輕度、中度、重度或透析患者）中，比較0.5mg司美格魯肽單次給藥后的試驗結(jié)果，驗證了上述結(jié)論。根據(jù)Ⅲa期研究數(shù)據(jù)，伴有腎損害的2型糖尿病受試者的表現(xiàn)也符合上述結(jié)論，但在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗有限。

肝損害

肝損害對司美格魯肽的暴露量沒有影響。在不同程度的肝損害（輕度、中度、重度）患者和肝功能正常受試者中進行比較，評價了0.5mg司美格魯肽單次給藥后的藥代動力學(xué)特點。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
妊娠婦女使用司美格魯肽的數(shù)據(jù)有限。本品禁用于妊娠期。如果患者準(zhǔn)備懷孕，或已經(jīng)懷孕，都應(yīng)停止本品治療。由于半衰期較長，計劃妊娠前應(yīng)至少停用本品2個月。
哺乳
不能排除對母乳喂養(yǎng)兒童的風(fēng)險 ，因此不應(yīng)在哺乳期使用本品。
具有生育能力的女性
接受司美格魯肽治療時，推薦有生育能力的女性采取避孕措施。
生育力
見【藥毒藥理】
兒童用藥
尚未確立本品在18歲以下的兒童和青少年中使用的安全性和有效性。尚未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。
老年用藥
基于包括20-86歲患者在內(nèi)的Ⅲa研究數(shù)據(jù)分析，年齡對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響。不需要根據(jù)年齡調(diào)整劑量。在年齡≥75歲的患者中的治療經(jīng)驗有限。

臨床試驗
全球多中心大型臨床研究SUSTAIN系列研究共納入11,000余名患者，其中包括605例中國患者。多項臨床研究結(jié)果表明，司美格魯肽可使T2DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）降低達1.8%，降幅均優(yōu)于西格列汀、艾塞那肽緩釋制劑、度拉糖肽、卡格列凈、利拉魯肽、以及甘精胰島素等各陽性對照組。

司美格魯肽與各陽性對照組

SUSTAIN 6研究結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，相比安慰劑，司美格魯肽顯著降低主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險達26%，顯著降低非致死性卒中風(fēng)險達39%。

藥效學(xué)作用

空腹和餐后血糖：司美格魯肽可以降低空腹和餐后血糖濃度而改善血糖控制。
β細胞功能和胰島素分泌：司美格魯肽可改善β細胞功能。
胰高血糖素分泌：司美格魯肽可降低空腹和餐后胰高血糖素水平。
葡萄糖依賴性胰島素和胰高血糖素分泌：司美格魯肽以葡萄糖依賴性方式、通過刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌，來降低血糖濃度[2]。
胃排空：司美格魯肽會導(dǎo)致餐后早期胃排空略延遲，從而降低餐后血液循環(huán)中血糖升高的速度。
食欲、能量攝入和食物選擇：與安慰劑相比，司美格魯肽可使連續(xù)3餐隨意進餐的能量攝入降低18-35%。

空腹和餐后血脂：與安慰劑相比，司美格魯肽可使空腹甘油三酯和極低密度脂蛋白（VLDL）膽固醇分別降低12%和21%。高脂餐引起的餐后甘油三酯、VLDL膽固醇降低>40%。

心臟電生理學(xué)（QTc）：在一項全面QTc試驗中評價了司美格魯肽對心臟復(fù)極的影響。在超治療劑量水平（劑量高達1.5mg并達到穩(wěn)態(tài)），司美格魯肽不會延長QTc間期。

臨床有效性和安全性
改善血糖控制和降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率是2型糖尿病治療的重要組成部分。
在6項隨機對照IIIa期試驗中評價了本品0.5mg和1mg每周一次給藥的有效性和安全性，這些試驗共納入7215例2型糖尿病患者（4107例接受司美格魯肽治療）。5項試驗將血糖療效評估作為主要目的，一項試驗將心血管結(jié)局作為主要目的。
另外進行了兩項臨床試驗，分別比較了本品0.5mg和1mg與西格列汀100mg每日一次給藥（共計868例患者），及與度拉糖肽0.75mg和1.5mg每周一次給藥（共計1201例患者）的有效性和安全性。
與安慰劑和活性對照治療（西格列汀、甘精胰島素、艾塞那肽緩釋制劑和度拉糖肽）相比，司美格魯肽治療（最長2年）可使糖化血紅蛋白（HbA1c）下降和體重減輕，療效持久，具有統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性和臨床意義。

SUSTAIN系列研究;

年齡、性別、人種、種族、基線體重指數(shù)（BMI）、基線體重、糖尿病病程和腎功能損害程度不影響司美格魯肽的療效。

藥理毒理

司美格魯肽是一種GLP-1類似物，與人GLP-1有94%的序列同源性。司美格魯肽作為GLP-1受體激動劑，可選擇性地結(jié)合并激活GLP-1受體，GLP-1受體是天然GLP-1的靶點。GLP-1是一種通過GLP-1受體介導(dǎo)而對葡萄糖代謝產(chǎn)生多種作用的生理激素。司美格魯肽通過刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌的機制來降低血糖，兩者均為葡萄糖依賴性。因此當(dāng)血糖升高時，胰島素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格魯肽降低血糖的機制還涉及輕微延遲餐后早期胃排空。

毒性研究
遺傳毒性
司美格魯肽Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
司美格魯肽對人類生育能力的影響尚不明確。動物試驗結(jié)果顯示，司美格魯肽不會影響雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在與母體體重減輕相關(guān)的劑量水平，可見發(fā)情期延長和排卵數(shù)量小幅減少。
致癌性

大鼠、小鼠為期2年的致癌性試驗中，可觀察到甲狀腺C細胞癌有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加但與人類的相關(guān)性尚不清楚，也無法通過臨床研究或非臨床研究來確定其相關(guān)性。

藥代動力學(xué)
與天然GLP-1相比，司美格魯肽的半衰期較長，約為1周，使其適合每周一次皮下給藥。其作用延長的主要機制為與白蛋白結(jié)合，這使其腎臟清除減少并保護其不被代謝降解。此外，司美格魯肽能抵抗DPP-4酶的降解，從而增加穩(wěn)定性。
吸收
司美格魯肽給藥后1-3天達到最大濃度。每周一次給藥4-5周后達到穩(wěn)態(tài)暴露。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽0.5mg和1mg皮下給藥后的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別為大約16nmol/L和30nmol/L。司美格魯肽0.5mg和1mg的暴露量隨劑量成比例增加。司美格魯肽皮下注射給藥，在腹部、大腿或上臂可獲得相似的暴露水平。司美格魯肽皮下給藥的絕對生物利用度是89%。
分布
在2型糖尿病患者中，司美格魯肽皮下給藥后的平均分布容積約為12.5L。司美格魯肽可與血漿白蛋白廣泛結(jié)合（>99%）。

代謝
排泄前，司美格魯肽先經(jīng)過肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸側(cè)鏈的順序β氧化而廣泛代謝。中性內(nèi)肽酶（NEP）可能參與司美格魯肽的代謝。
消除
在放射性標(biāo)記的司美格魯肽的單次皮下給藥研究中，發(fā)現(xiàn)司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)的主要排泄途徑是尿液和糞便；約2/3的司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)經(jīng)尿液排泄，約1/3經(jīng)糞便排泄。約3%的司美格魯肽以原形經(jīng)尿液排泄。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽清除率約為0.05L/h。其消除半衰期約為1周，末次給藥后約5周體循環(huán)中仍存在有司美格魯肽。

貯藏

首次使用前：儲存于冰箱中（2℃-8℃）。遠離冷凍元件。切勿冷凍本品，冷凍后切勿使用。蓋上筆帽避光保存。
首次使用后：儲存于30℃以下環(huán)境或冰箱中（2℃-8℃）。切勿冷凍本品，冷凍后切勿使用。不用時蓋上筆帽，以避光保存。
每次注射后和儲存本品時應(yīng)取下針頭。這可以防止針頭阻塞、污染、感染、溶液泄漏和給藥不準(zhǔn)確。

包裝
本品為一次性預(yù)填充注射筆，由筆式注射器和裝有1.5ml液體的筆芯組成。筆芯由1型玻璃制成，筆芯的一端由橡膠活塞（氯化丁基橡膠）封閉，另一端插入帶有橡膠墊片（溴化丁基/聚異戊二烯）的鋁蓋。該注射筆由聚丙烯、聚甲醛、聚碳酸酯和丙烯腈-丁二烯苯乙烯組成。
每支筆含有1.5ml溶液，每次可注射0.25mg或0.5mg劑量。該注射筆用于0.25mg劑量的起始治療和0.5mg劑量的維持治療。
包裝規(guī)格：1支/盒

有效期
36個月。
首次使用后，本品最多可保存6周。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JS20210011

批準(zhǔn)文號
藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字SJ20210014

生產(chǎn)企業(yè)
企業(yè)名稱：丹麥諾和諾德公司 Novo Nordisk A/S